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ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (ACTUALIZACIÓN) Por el Dr. Flavio A. L. Baresi - Sept. 2003 Introducción Los síndromes de deterioro cognitivo se caracterizan por alteraciones adquiridas en el conocimiento que una persona tiene de sí misma y/o del medio que la rodea, con la repercusión desfavorable en la vida personal, familiar y social que a ello se asocia. El correlato patológico de estos estados corresponde a una alteración difusa o multifocal de los hemisferios cerebrales por diferentes motivos (múltiples traumatismos, enfermedades inmunológicas o infecciosas, enfermedades vasculares, enfermedades tumorales, enfermedades degenerativas, alteraciones del medio interno, etc), con escaso compromiso del tronco del encéfalo.1-2 A principios del siglo XX, el patólogo Alois Alzheimer estudió el cerebro de una paciente de 51 años con un cuadro de demencia y notó la existencia de placas neuríticas (depósitos de sustancia amiloide rodeados por restos de neuronas, también llamados placas seniles) y de una alteración intraneuronal evidenciable con técnicas argénticas que hasta ese momento no había sido descripta y que actualmente se conoce como degeneración neurofibrilar de Alzheimer. A partir de entonces, la enfermedad de Alzheimer fue agrupada clínicamente junto a las demencias preseniles, distinguiéndola de las demencias seniles, que se presentaban en etapas más tardías de la vida.3-4 Actualmente se sabe que la enfermedad de Alzheimer puede presentarse tanto en gente menor de 65 años (forma presenil) como en personas mayores de esa edad (forma senil) y se considera que es responsable de aproximadamente el 70 % de los casos de deterioro cognitivo que se observan en la práctica médica.
Enfermedad de Alzheimer (EA): Patología. Se considera que la EA está relacionada con una pérdida progresiva de neuronas en la corteza cerebral y en núcleos del tronco del encéfalo, asociada a alteraciones histológicas y bioquímicas características. A) Histopatología Desde el punto de vista histopatológico, la EA se caracteriza por alteraciones en la corteza cerebral y en las vías colinérgicas y bioaminérgicas que se proyectan desde el tronco del encéfalo hacia los hemisferios cerebrales. a) Alteraciones corticales A nivel cortical, además de la pérdida de neuronas (y de sus conexiones), en los pacientes con EA, se observa la presencia de degeneración neurofibrilar de Alzheimer (u ovillos neurofibrilares) , degeneración gránulo-vacuolar de las neuronas, cuerpos de Hirano, placas amiloides , placas difusas y sustancia amiloide alrededor de arteriolas y capilares parenquimatosos y meníngeos (angiopatía congófila).5 1) Degeneración neurofibrilar de Alzheimer (ovillos neurofibrilares): Se trata de acúmulos de filamentos en el citoplasma del cuerpo
de las neuronas (rodean o desplazan al núcleo), de las dendritas
y de los axones. 2) Degeneración gránulo-vacuolar: Se trata de vacuolas citoplasmáticas pequeñas, cada una de las cuales contiene un gránulo argirofílico. 3) Cuerpos de Hirano: Se trata de cuerpos eosinófilos con forma de barras y compuestos por filamentos formados principalmente por actina. 4) Placas amiloides (placas neuríticas o placas seniles): Descriptas en 1892 por Blocq en cerebros seniles, observadas por Alzheimer
en su caso original y llamadas placas seniles en 1912 por Simchowicz4,
están formadas por un núcleo de sustancia amiloide rodeado
por dendritas distróficas. 5) Placas difusas: Se trata de depósitos de sustancia amiloide sin un marco de dendritas distróficas; se piensa que constituyen una etapa previa a la formación de placas neuríticas. 6) Angiopatía congófila: Se encuentra casi invariablemente en la EA. b) Alteraciones de proyecciones colinérgicas y bioaminérgicas
del tronco del encéfalo La actividad de la enzima acetilcolinesterasa (Ach E) se encontró reducida en personas con EA y se ha informado pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert, así como degeneración de proyecciones colinérgicas desde este núcleo hacia la corteza cerebral y los hipocampos en personas afectadas por la enfermedad. Por otro lado, otras investigaciones han señalado que también existen alteraciones en las proyecciones noradrenérgicas desde el locus ceruleus en protuberancia anular hacia la corteza cerebral y los hipocampos, como así también disminución de las concentraciones de serotonina cerebral y pérdida de células con presencia de ovillos neurofibrilares en los núcleos. B) Progresión de los cambios histológicos en la EA De acuerdo a información de trabajos científicos recientes6, las alteraciones características de la EA se irían presentando con un orden específico en diferentes regiones del cerebro (primero en la corteza transentorrinal, luego en la corteza entorrinal, después en los hipocampos, más tarde en la corteza temporal anterior, luego en la corteza temporal inferior, después en la corteza temporal media, más tarde en las cortezas de asociación, luego en las cortezas sensitivas y motoras primarias y finalmente, en toda la corteza cerebral). De acuerdo a estos mismos estudios, recién a partir del compromiso de los lóbulos frontales y de las cortezas de asociación, las personas afectadas comenzarían a presentar alteraciones cognitivas.
Los ovillos neurofibrilares y los cuerpos de Hirano no son específicos de la EA, ya que se pueden observar en otras enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Los ovillos, las placas y la angiopatía congófila se pueden
observar en cerebros de personas ancianas sin alteraciones cognitivas,
pero su cantidad es menor con respecto a los pacientes con EA.
Con el tiempo, la pérdida de neuronas y de sus proyecciones, iría produciendo una atrofia cerebral progresiva con profundización de surcos y cisuras, adelgazamiento de las circunvoluciones y de los hipocampos y dilatación del tercer ventrículo y de los ventrículos laterales. Enfermedad de Azheimer (EA): Presentación clínica e historia natural La EA se manifiesta fundamentalmente a través de síndromes de deterioro cognitivo: Síndrome de deterioro cognitivo leve: Es motivo de discusión
científica la definición conceptual de lo que se debe entender
como síndrome de deterioro cognitivo leve8. Para la escuela europea,
este cuadro implicaría la existencia de alteración en cualquiera
de las funciones mentales superiores (reconocimiento, memoria, praxia,
orientación temporo-espacial y circunstancial, juicio, aprendizaje,
etc) pudiendo existir repercusión en la vida personal, familiar,
social o laboral de la persona afectada, mientras que para la escuela
norteamericana, el trastorno se encuentra limitado a un defecto de la
memoria sin consecuencias sobre la vida de quien lo padece. Síndrome de deterioro cognitivo moderado: Este cuadro se encontraría caracterizado por la existencia de fallas en varias funciones mentales superiores (incluyendo alteraciones en la personalidad, los valores, los gustos y las creencias) de una persona. Para muchos investigadores, esta situación puede ser llamada demencia. Las personas afectadas por este síndrome necesitan ayuda para la realización de algunas tareas (obtención, preparación y consumo de alimentos, aseo personal, orientación temporoespacial, etc) y dependen en gran parte de la asistencia de otras personas para vivir. Síndrome de deterioro cognitivo grave (Síndrome demencial o demencia): Esta condición se caracteriza por agnosia visual, auditiva y táctil, amnesia, graves alteraciones en la expresión oral y escrita (incluyendo el mutismo), apraxia y ausencia de manifestaciones de pensamiento coherente y juicio y de capacidad para aprender, pudiendo existir hipertonía, mioclonías, crisis epilépticas y reflejos patológicos. Las personas afectadas por este cuadro se encuentran en un estado de dependencia total con respecto a otras personas para poder vivir. Se piensa que la intensidad del cuadro de deterioro cognitivo se encuentra en relación con el grado de compromiso patológico de la corteza cerebral, correspondiendo mayor deterioro a mayor cantidad de corteza afectada. Cuando estos síndromes están relacionados con la EA, evolucionan en forma progresiva, con empeoramiento paulatino con el transcurso de años hasta alcanzar la etapa más grave, pudiendo existir estadios en los que el cuadro parece encontrarse estabilizado. En general, la muerte del paciente se produce como complicación
de un estado de desnutrición y/o de un cuadro infeccioso. Se sabe que la EA se puede presentar en forma esporádica (aproximadamente
90 % de los casos de acuerdo a las estadísticas) o en forma familiar,
con un patrón autosómico dominante (aproximadamente 10 %
de los casos).2-4 El estudio de los casos hereditarios de la EA y de las alteraciones genéticas a ellos asociadas ha dado lugar a la aparición de hipótesis sobre la patogenia de la EA.9 Se sabe que en la membrana plasmática de las neuronas existe una proteína de función aún desconocida llamada proteína precursora del amiloide (PPA) que puede ser transformada a través de reacciones catalizadas por proteasas en otras dos proteínas: proteína amiloide Ab 40 y proteína amiloide Ab 42 (con dos residuos hidrofóficos más que la anterior y capaz de agregarse en forma b plegada, generando placas difusas y placas neuríticas). También se conoce que la proteína amiloide Ab extracelular se puede unir a la apolipoprotína E y que el complejo resultante puede ser captado por las neuronas a través de distintos receptores (receptor para apolipoproteína E, receptor para lipoproteínas), constituyendo esta vía un posible mecanismo de eliminación. Asimismo, se ha detectado proteína Ab 40 en el complejo de Golgi y proteína Ab 42 en el retículo endoplasmático de las neuronas, lo cual indica que el procesamiento de la PPA puede llevar a la aparición de estos polipéptidos en el interior de las células nerviosas. Se piensa además que otras dos proteínas de membrana conocidas como presenilina 1 (de 467 aminoácidos y codificada en el cromosoma 14) y presenilina 2 (de 448 aminoácidos, con 67 % de homología con la anterior y codificada en el cromosoma 1) se encuentran directa o indirectamente relacionadas con la generación de proteína Ab (es posible que las presenilinas actúen como proteasas o como moléculas que dirigen al PPA o los productos de su procesamiento hacia determinados compartimientos celulares). Se sabe que mutaciones en el gen que codifica a la PPA (21q21.2) o los genes relacionados con las presenilinas (14q24.3 y 1q31) pueden generar alteraciones en la PPA o en las presenilinas que modifican estos mecanismos y se asocian a EA. Por otra parte, es sabido que el citoesqueleto de las neuronas se encuentra compuesto por microfilamentos cuya estabilidad se ve favorecida por la unión de unas proteínas conocidas como proteínas tau . También es conocido que cuando las proteínas tau se encuentran fosforiladas, se vuelven incapaces de unirse a los microfilamentos, perjudicando la estabilidad de estos últimos. En los ovillos neurofibrilares se ha detectado proteína tau hiperfosforilada,
lo cual hace pensar que una alteración en estos mecanismos también
está relacionada con los cambios que se observan en la EA. Enfermedad de Alzheimer: Diagnóstico2-4-10-11 Frente a una persona con un síndrome de deterioro cognitivo sin otras manifestaciones de alteración del sistema nervioso y de instalación y evolución paulatinas, existe una alta probabilidad de que exista una enfermedad degenerativa del sistema nervioso y, entre ellas, la EA. Como parte de la evaluación de este tipo de pacientes se recomienda
realizar tomografías computadas (TC) sin contraste o RMN de encéfalo,
análisis de sangre periférica (incluyendo valoración
del eje tiroideo, de las concentraciones circulantes de vitamina B12 y
pruebas para sífilis e infección con el virus de inmunodeficiencia
humana). Los estudios electroencefalográficos y el análisis del líquido cefalorraquídeo no son imprescindibles como parte de la evaluación de este tipo de pacientes, aunque su empleo puede ser necesario bajo circunstancias especiales o a juicio del médico tratante. Ante un paciente con un síndrome de deterioro cognitivo progresivo
de largo tiempo de evolución, sin otras manifestaciones de alteración
neurológica y con estudios complementarios que no presenten signos
de existencia de otras patologías pasibles de asociación
al cuadro, la probabilidad de EA es bastante alta (aproximadamente 85
%), aunque no pueden descartarse completamente otras enfermedades degenerativas
del sistema nervioso.
Valoración del ancho de los hipocampos a través de TC de encéfalo: este estudio ha sido comparado con los estudios de anatomía patológica, observándose que los hipocampos con un ancho por debajo del quinto percentilo se encuentran en los pacientes con EA pero no son específicos de la enfermedad. SPECT (tomografía computada por emisión de positrones únicos): a través de este estudio se puede detectar hipoperfusión en las regiones temporoparietales. PET (tomografía por emisión de positrones): este estudio puede detectar una disminución en el metabolismo de la glucosa en los hipocampos antes de que se observe atrofia de esas regiones. Valoración de proteína Ab 42 y de proteína tau en líquido cefalorraquídeo (LCR): existen informes de que la cantidad de proteína Ab 42 se encuentra disminuída y la cantidad de proteína tau aumentada en el LCR de los pacientes con EA cuando se los compara con sujetos de control. Estudio de genes de apolipoproteína E: se sabe que las personas que tienen el gen APOE e 4 en el cromosoma 19q13.2, ya sea en forma homocigota o heterocigota, presentan un mayor riesgo (ocho veces más y tres veces más, respectivamente) de padecer EA hacia los 75 años de edad cuando se los compara con personas con el gen APOE e 3. También se sabe que el gen APOE e 4 no es imprescindible ni suficiente para que se produzca la EA (existen personas homocigotas con respecto a este gen que no desarrollan la enfermedad) aunque sí se comporta como un factor de riesgo (la razón de este hecho no se conoce, pero se piensa que podría encontrarse relacionada con la afinidad que tiene la apolipoproteína E 4 por la proteína Ab y su capacidad de agregarse y formar fibrillas que pueden ser incorporadas a las placas neuríticas)9. La utilidad de estos estudios es por el momento relativa ya que no parecen aportar información sustancial cuando el diagnóstico presuntivo de EA en base al cuadro clínico y los estudios complementarios recomendados es firme. Estudios genéticos en los casos hereditarios de EA: en estos cuadros, el análisis genético general y particular (en un 50 % de los pacientes existen alteraciones en los cromosomas 21, 14 y 1) puede ser de utilidad para determinar las alteraciones moleculares relacionadas con la enfermedad.
Hasta el momento no existen tratamientos curativos para la EA. Se encuentran disponibles algunas medidas dirigidas hacia el paciente y hacia quienes lo rodean que se basan en el tratamiento sintomático de algunas manifestaciones y en el conocimiento de la enfermedad y de su evolución.
1) Inhibidores de la recaptación de acetilcolina (IRAch): a) Donepecilo: este inhibidor reversible de la Ach E (y en escasa medida,
de la butirilcolinesterasa), en un estudio doble ciego randomizado a dosis
de 5 a 10 mgs/día de 15-24 semanas de duración, se asoció
a beneficio importante en el aspecto cognitivo y clínico general. c) Rivastigmina: este inhibidor pseudoirreversible de la Ach E y de la butirilcolinesterasa, en un estudio multicéntrico doble ciego contra placebo en dosis de 1 a 12 mgs/día (dividida en dos tomas) de 26 semanas de duración, se asoció a beneficio cognitivo importante. Los efectos colaterales son de tipo colinérgico. La duración de los beneficios por el tratamiento con este tipo de medicamentos no se conoce todavía, aunque existen datos que indican que por lo menos persistirían por un año.
Existe evidencia de que la tensión oxidativa elevada puede generar
un aumento en la formación de radicales libres que pueden estar
relacionados con la muerte neuronal y se sabe que la vitamina E tiene
propiedades antioxidantes. En un estudio multicéntrico contra placebo
de dos años de duración, la vitamina E en dosis de 2000
UI/ día resultó en un retraso de 7-8 meses en el progreso
a demencia grave, pérdida de la independencia, institucionalización
o muerte (no se observó mejoría en el estado de deterioro
cognitivo ya existente). Este inhibidor de las monoaminooxidasas tiene la capacidad de aumentar las concentraciones de aminas biógenas y de modificar el funcionamiento de las sinapsis bioaminérgicas, así como de proteger contra la tensión oxidativa. En el mismo estudio en que se evaluó la vitamina E, se detectó que la selegilina en dosis de 10 mgs/día también retrasó la progresión del cuadro, la pérdida de independencia, la institucionalización o la muerte. 4) Combinación de vitamina E y selegilina: En el mencionado estudio, esta combinación no tuvo efectos aditivos y, por el contrario, no resultó tan buena como el empleo de cada droga por separado.
Este tipo de problemas parece ser el que más tensión y preocupación genera en las personas que atienden a pacientes con deterioro cognitivo. 1) Alteraciones del sueño: Muchos pacientes con EA presentan cambios en el patrón del sueño, con despertares repetidos en la noche hasta producirse una inversión del ciclo sueño-vigilia. Este tipo de trastorno puede estar asociado a medicamentos que el paciente está recibiendo, a un cuadro depresivo o a la misma enfermedad. El empleo de melatonina puede ser de utilidad para tratar estos problemas (las drogas antihistamínicas con acción anticolinérgica y las benzodiazepinas no se recomiendan porque favorecen el empeoramiento del cuadro intelectual y favorecen los episodios de confusión). 2) Depresión: La tristeza y el pesimismo no son problemas infrecuentes en los pacientes con síndromes de deterioro cognitivo. De no ser cuadros de tipo reactivo, el empleo de antidepresivos puede ser necesario, pero no existe información de alta calidad sobre el empleo de este tipo de drogas en esta clase de pacientes. Los bloqueantes de la recaptación de serotonina podrían tener algún papel importante frente a estos cuadros (en estudios doble ciego contra placebo, el citalopram se asoció a disminución de confusión, irritabilidad, ansiedad, miedo, disforia y excitación; la fluoxetina y la paroxetina también pueden ser de utilidad). Al cabo de un tiempo, se puede intentar una reducción progresiva de las dosis hasta la suspensión del tratamiento para reevaluar la necesidad de continuar con las medidas farmacológicas. 3) Manía: Este estado poco frecuente en la EA se caracteriza por euforia, distractibilidad, taquipsiquia, taquilalia y excitación psicomotriz y puede ser la expresión de una enfermedad concomitante en el paciente; el ácido valpróico puede contribuir a controlar los cuadros primarios. Luego de un tiempo de tratamiento, se puede suspender para evaluar si continúa siendo necesario. 4) Apatía: Caracterizada por una falta de energía, de motivación y de interés en las actividades, se distingue de la depresión por la falta de tristeza y pesimismo. De acuerdo a la información existente, los agentes anticolinesterasa en las dosis empleadas para el tratamiento de la EA tienen la capacidad de producir una disminución en la intensidad de este estado. 5) Angustia y ansiedad: Este estado frecuente en los pacientes con EA, puede manifestarse como preocupación, nerviosismo o miedo, y puede ser reactivo o esencial. Las intervenciones no farmacológicas (como investigar por qué la persona está experimentando esa sensación y explicar con calma y paciencia que no hay motivos para estar preocupado) pueden ser de utilidad. No es conveniente emplear benzodiazepinas o antihistamínicos con acción bloqueante colinérgica central para estos cuadros porque pueden favorecer los episodios confusionales y el deterioro intelectual. 6) Psicosis y alucinaciones: Se piensa que los delirios de tipo persecutorio y de robo, así como las alucinaciones visuales y auditivas están relacionados con trastornos en el funcionamiento de los lóbulos frontales y temporales y sus conexiones. La existencia de delirios y alucinaciones perturbadores sería una indicación para el empleo de antipsicóticos. Haloperidol en dosis de 2 a 3 mgs/día, risperidona en dosis de 1 mg/día y olanzapina en dosis de 5 a 10 mgs/día pueden ayudar a controlar el problema. Al cabo de un tiempo, se puede interrumpir el tratamiento para evaluar si aún es necesario (existen estudios que señalan que en un porcentaje de los casos, la suspensión del tratamiento puede no acompañarse de reaparición de los síntomas). 7) Episodios de excitación psicomotriz y agresividad verbal o física: Las intervenciones no farmacológicas (buscar el motivo de la excitación y de la agresividad y tratar de tranquilizar al paciente, cambiar el tema de conversación o la actividad que se asoció al episodio y evitar los factores que favorecen la aparición de ese tipo de eventos) pueden ser útiles. La carbamazepina y el ácido valpróico han sido empleados para el manejo de estos cuadros aunque existe poca información de alta calidad para respaldar su empleo. Las benzodiazepinas no están recomendadas, excepto el lorazepam por corto tiempo para casos de excitación frente a cambios de residencia o de la rutina diaria. Haloperidol, risperidona y olanzapina también pueden ser de utilidad en este tipo de situaciones.
El tratamiento correcto de las alteraciones del medio interno, así como de los cuadros infecciosos impide que se produzca un empeoramiento del cuadro neurológico y evita la aparición de secuelas que pueden hacer el manejo del paciente más difícil.
En algunos países se ha calculado que aproximadamente el 80 % del cuidado de las personas con EA se encuentra a cargo de familiares. Información: Folletos y libros con las características de la enfermedad, su evolución y su tratamiento, así como el entrenamiento para enfrentar situaciones problemáticas e información sobre centros, asociaciones e instituciones especializadas en el manejo de este tipo de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad pueden ser de gran utilidad para quienes brindan atención a aquellos que padecen EA. Terapia de orientación en la realidad: a través de esta
estrategia, se intenta suplir los defectos de memoria y de orientación
que el paciente presenta, brindando referencias e información útil
al enfermo cuando éste no consigue ubicarse. Esta forma de encarar
el problema requiere la colaboración de las personas que se encuentran
cerca del paciente, para lo cual, además de motivación,
se requiere información y comprensión de los aspectos patológicos
más importantes de la enfermedad. Medidas higiénicas: en los casos en que la enfermedad conduzca a un aseo insuficiente, será necesario asistir al paciente en estas tareas. El empleo de horarios en el día para evacuación de intestino y vejiga y el uso de pañales puede ayudar en los casos en los que el paciente no tenga un adecuado control de la retención de heces u orina. Alimentación: las dificultades para la compra y preparación de alimentos y para el empleo de cubiertos puede llevar a una disminución en la incorporación de nutrientes y a un cuadro de malnutrición o de desnutrición. Es conveniente supervisar el abastecimiento, la preparación y el consumo de los alimentos, y asistir al paciente en las etapas en las que no es autosuficiente. El empleo de suplementos nutritivos con mayor cantidad de proteínas, vitaminas, oligoelementos y lípidos esenciales puede ser de utilidad. Medidas para evitar accidentes: el deterioro mental de la persona hace que se vuelva más vulnerable a cometer errores en el manejo de objetos y situaciones, lo cual genera una mayor probabilidad de accidentes. Así, los cuchillos, los tenedores o las llaves de paso de las cañerías de gas pueden ser incorrectamente manipulados y poner en peligro la salud del enfermo o de quienes lo rodean. Es conveniente adoptar medidas para evitar que el paciente se encuentre solo en contacto con estos objetos. No es aconsejable que el paciente conduzca automóviles o realice tareas peligrosas. Enfermeras especializadas a domicilio y hospitales de día pueden servir de apoyo y respaldo cuando quienes están a cargo del paciente necesitan ayuda y el paciente todavía tiene cierta independencia.
Si el cuadro de deterioro cognitivo es leve, el enfermo puede adoptar medidas para nombrar apoderados legales o para manifestar su voluntad con respecto a sus bienes. Si el paciente trabaja, es conveniente iniciar planes para jubilación.
En los casos en los que no existan personas cercanas al paciente que lo puedan ayudar o en los que la capacidad de contención de los cuidadores se vean superadas por los problemas del paciente o cuando la persona se haya transformado en un ser peligroso para sí mismo y/o para terceros, es aconsejable la internación en una institución con los medios necesarios para la correcta atención de este tipo de enfermos.
1) Plum F, Posner J. Estupor y coma, 2da ed. El Manual Moderno, 1983
(7) 06-09-2003 |